En 1983 les premières interventions pour les urgences médicales graves de médecins anesthésistes-réanimateurs, en dehors des hôpitaux, se sont faites en collaboration avec les pompiers professionnels de la Ville de Luxembourg.
Suite à la loi du 27 février 1986, concernant l'aide médicale urgente, la première antenne mobile est entrée en service au mois de juillet 1989. Afin de soutenir le service ambulancier, exclusivement bénévole à l’époque, et d’améliorer la prise en charge médicale urgente des patients de façon optimale, il a été décidé de mettre sur pied un système dit de « rendez-vous », acheminant l'équipe hautement spécialisée avec son matériel sur les lieux de l'urgence. Le « rendez-vous » se fait alors avec l’ambulance qui transporte le patient et l’équipe médicale à l’hôpital de garde.
Pour garantir des temps d'intervention raisonnables et pour optimiser la couverture nationale par le SAMU, une convention entre le Ministère de l'Intérieur et la « Luxembourg Air Rescue - LAR », pour l'exploitation d'un hélicoptère dans le cadre du SAMU, a été signée en 1991. Le premier hélicoptère était un BO 105, suivi par un MD900 Explorer. En 1996, un deuxième hélicoptère MD900 Explorer a rejoint le SAMU du nord du pays.
Un 4ème vecteur SAMU a été mis en place en le 1er juillet 2019 par le CGDIS sur impulsion de Madame la ministre de l’Intérieur Taina Bofferding (lien)
En décembre 2019, un accord a été signé entre l'État, la LAR et le CGDIS pour mettre en place un 5ième SAMU héliporté supplémentaire à partir du 1er mai 2020. En raison de la pandémie de COVID-19, la mise en service de ce SAMU a été avancée au 1er avril. Ce 5ème vecteur principalement héliporté dispose également d’un véhicule terrestre sir les conditions météo l’empêchent de voler.